金年会|金年会·jinnian(金字招牌)诚信至上-研究揭示Cds2调节线粒体磷脂含量和线粒体功能影响非酒精性肝炎NASH的快速发生

 研究展现Cds2调治线粒体磷脂含量及线粒体功效影响非酒精性肝炎NASH的快速发生 - 中国食物药品网

非酒精性脂肪肝（NAFLD）包括一系列肝毁伤，从纯真脂肪变性到非酒精性肝炎（NASH），后者可成长为肝硬化及肝癌（HCC）。今朝，NAFLD缺少有用的医治药物。除了非存于继发性饮食或者化学肝毒性毁伤，经常使用的遗传小鼠模子不会自觉进展到肝纤维化、硬化及肝癌。是以，创造严峻疾病表型（如纤维化及HCC）快速进展的遗传模子，对于在理解该疾病的病发致病机制以和评估抗NASH及抗纤维化候选药物的医治潜力巨年夜。

于磷脂合成路子中，磷脂酸（PA）可作为甘油三酯及磷脂酰肌醇（PI）的配合前体，其下流的代谢调控决议脂类代谢的流向。中国科学院遗传与发育生物学研究所黄勋试验室前期研究注解，胞嘧啶二脂酰甘油合成酶（CDP-DAG synthase，CDS）将磷脂酸（PA）从合成甘油三酯转到合成磷脂酰肌醇，调控脂类存贮历程向胰岛素旌旗灯号通路介导的细胞生长历程的转化（Liu et al,PLoS Genetics, 2014）。黄勋试验室最新研究发明，小鼠CDS2程度于遗传或者饮食引诱的NAFLD模子中下调。CDS2的肝脏特异性缺掉引起NASH快速发生：五周龄小鼠即呈现肝脏脂肪变性、炎症及纤维化。机制上，CDS2于介导内质网-线粒体间脂类运输的线粒体相干膜（MAM）上有定位，且肝脏Cds2缺掉会侵害线粒体功效并降低线粒体磷脂酰丝氨酸（PS）及磷脂酰乙醇胺（PE）程度。过表达线粒体PE合成酶PISD可减轻肝脏Cds2缺掉小鼠的NASH样表型以和肝细胞中CDS2缺掉引起的线粒体形态及功效异样。此外，饮食增补加强线粒体功效的PPARα冲动剂也可减轻肝脏Cds2缺掉小鼠线粒体缺陷，并改善NASH样表型。CDS2过表达可以避免高脂饮食引起的肝脂肪变性及肥胖。该研究为Cds2于维持线粒体形态、脂质构成及功效中的作用提供了证据，并提供了一个不需要二次饮食或者化学肝毒性毁伤的体内模子，为得到从脂肪变性到NASH及纤维化改变的机制研究提出了新看法（Xu et al.,Science Bulletin, In press）。研究事情获得科技部、国度天然科学基金的撑持。

于CDS2的调控方面，黄勋试验室介入Australia新南威尔士年夜学Hongyuan Yang团队的研究发明，AGPAT2（1-酰基甘油-3-磷酸 O-酰基转移酶-2）及CDS1/2可直接彼此作用并形乐成能复合物。AGPAT2缺掉降低了CDS卵白的不变性，致使细胞系及小鼠肝脏中的CDS活性降落。肝脏AGPAT2缺掉也会造成肝脏CDS2缺掉近似的脂肪变性的表型。这部门事情为磷脂合成路子中要害分支的代谢通量调治提供了新的份子看法（Mak et al.,Nature Co妹妹unications, 2021）。

图1.Cds2缺少促成NASH成长的可能机制（Xu et al.,Science Bulletin, In press）

图2.CDS及AGPAT配合调控磷脂合成路子中磷脂酸的代谢通量（Mak et al.,Nature Co妹妹unications, 2021）

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